同样遭遇的还有车祸中的卡车司机卢卡斯?戴伦（Jerry O'Connell 饰），他的妹妹也在这所怪异的医院中神秘消失。麻醉性谋杀 弗兰克·桑斯特（斯蒂夫·马丁饰）是一名私人牙医，在美国，这是一份很体面的工作，他和女友劳拉·邓恩过着幸福的生活。

身无分文的永田搬进了沙希的家里，两人开始了同居生活。他们最终约会，这与康妮的稳定追求者卡尔不合，但让她的儿子蒂米高兴，他不想让卡尔成为继父。

某日，长官突然指派史考特与毫无实战经验的菜鸟凯文(麦可若帕普斯 饰)合作办案，史考特表面上佯装接受安排，私下仍然和老友山姆搭档，不料山姆在出勤中意外丧生；执意为好友报仇的史考特只好和凯文合力出击。事业有成的他纵使有个美满的家庭，美丽贤惠的妻子唐娜（凯特·贝金赛尔 饰），可爱的一对儿女，他总是没时间好好享受天伦之乐，为了晋升而逃避甚至忘记了与家人们的约定。

这天，他突然接到大学时代最喜欢的彼得教授（理查·詹金斯 Richard Jenkins 饰）的邀请，希望他能在自己的退休晚宴上做个演讲，杰西简直迫不及待地前去赴约。接下来会发生什么？闹市区无人驾驶的车辆相互碰撞，引发巨大的交通事故和火灾；天空上的飞机脱离控制，一架架地撞向大地；核电站逼近安全 指数，引发前所未有的大灾难。

个性非常安静沉稳的高圆寺美子（东城日沙子 配音）、表面看来是帅哥但实际上是重度OTAKU的中野光辉（寺岛悙太 配音）、个性异常中二因此被同学们孤立的武藏境快（伊藤节生 配音），动画研究社迎来的，是一张张崭新的面孔。屋子里到处蔓延着黑色巨型虫的影子，让她几度陷入恐惧和精神恍惚中。

某天，一粒灰尘闯入霍顿的世界。无处可去的小傲顿时来了兴致，执意与她同行。